第 9 其他內分泌 (APS / NET / Paraneoplastic) (5 題)
9.1 110 年 (1 題)
110 年 Q138 — 胃 NET (Gastrinoma / G-NET) 分級與治療
題幹: 一位65歲男性病人，接受上消化道內視鏡檢查與切片確定罹患胃的「神經內分泌瘤(Neuroendocrine tumor, NET) 」。電腦斷層掃描顯示肝臟已有多發轉移病灶。病理組織除了確定為神經內分泌瘤之外，腫瘤的「分化」(grading)對病人臨床預後(prognosis)的判定與治療選項的選擇，有重要的參考價值。倘若病理組織顯微鏡檢查，每10個高倍數視野 (10 HPF, high power field), 平均有12個有絲分裂(mitoticcount)，與Ki-67指數(Ki-67 index)計算為11%。依照世界衛生組織(WHO) NET分類系統的grading建議，這樣的病理組織的「分化」(grading)屬於第幾級?
選項: - A. Gr. 1。 - B. Gr. 2。 - C. Gr. 3。 - D. Gr. 4。 - E. Neuroendocrine carcinoma (NEC)。
官方答案: (B)
臨床判讀: 65 歲男、上消化道內視鏡切片確診胃 Neuroendocrine Tumor (G-NET) + 肝多發轉移。問腫瘤分化 (differentiation) / WHO grading 與處置。
WHO 2019 GEP-NET (Gastroenteropancreatic NET) 分級系統:
| Grade | Ki-67 (%) | Mitotic count (/10 HPF) | 分化程度 | 命名 |
|---|---|---|---|---|
| G1 | < 3% | < 2 | Well-differentiated | NET G1 |
| G2 | 3-20% | 2-20 | Well-differentiated | NET G2 |
| G3 (NET) | > 20% | > 20 | Well-differentiated | NET G3 |
| G3 (NEC) | > 20% | > 20 | Poorly differentiated | NEC (small or large cell) |
| MANEC | mixed | mixed | mixed | Mixed adenoneuroendocrine carcinoma |
重點: G3 NET vs NEC 的差異是分化程度（WHO 2017 才將 G3 NET 和 NEC 分開）— G3 NET 仍可用 NET protocol；NEC 預後極差，類似 SCLC，需化療 (cisplatin/etoposide)。
胃 NET (G-NET) 特殊分類:
| Type | 比例 | 機轉 | 特徵 | 治療 |
|---|---|---|---|---|
| Type 1 | 70-80% | Chronic atrophic gastritis (CAG) → achlorhydria → gastrin ↑ → ECL hyperplasia | 多發、小、benign 行為、女性多 | EMR/ESD or surveillance；gastrin 治療有限 |
| Type 2 | 5-6% | MEN-1 + Zollinger-Ellison (gastrinoma → 高 gastrin) | 多發、size 中等、轉移風險中 | 治 gastrinoma + somatostatin analog |
| Type 3 | 14-25% | Sporadic, gastrin 正常 | 單一、>2cm、aggressive、轉移 60-70% | Surgery (gastrectomy + LN dissection) |
| Type 4 | rare | Poorly differentiated NEC | 高度惡性 | Chemo (cisplatin/etoposide) |
選項分析 (官方答案 (B))： - 既然有 多發肝轉移 → 高度懷疑 Type 3 G-NET 或 NEC - 「分化程度」決定治療： - Well-differentiated NET G1/G2: somatostatin analog (octreotide LAR / lanreotide) first-line; PRRT (¹⁷⁷Lu-DOTATATE); everolimus / sunitinib targeted; chemo (capecitabine + temozolomide) 後線 - NET G3: 仍可試 SSA + targeted；FDX-FDG PET 預測 chemo response - NEC: chemo (cisplatin + etoposide) 即刻
官方答案 (B)
重點觀念:
GEP-NET 治療階梯 (NCCN / ENETS 2024): 1. Localized (no mets): Surgery (radical resection + LN dissection) 2. Metastatic NET G1/G2 (well-differentiated): - First-line: Somatostatin analog (octreotide LAR 30 mg q4w / lanreotide 120 mg q4w) — PROMID + CLARINET trials - Progression on SSA: - PRRT (¹⁷⁷Lu-DOTATATE) — NETTER-1 trial (midgut NET) - Everolimus (mTOR inhibitor) — RADIANT-3 - Sunitinib (TKI) — pancreatic NET - CAPTEM (capecitabine + temozolomide) chemotherapy 3. NEC G3 (poorly differentiated): cisplatin + etoposide (similar to SCLC); response 30-50% 4. Symptomatic carcinoid syndrome: SSA + telotristat (TPH inhibitor → serotonin ↓)
Markers: - Chromogranin A (CgA): serum marker；assay 受 PPI 干擾 (停 PPI 2 週再測) - Urinary 5-HIAA: carcinoid syndrome (midgut NET) marker - NSE: 高度惡性 NET / NEC 較常用
Imaging: - ¹⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT — well-differentiated NET (高 SSTR2 expression) - ¹⁸F-FDG PET/CT — high-grade / poorly differentiated NET / NEC - 「dual-tracer mismatch」(DOTATATE+ FDG-) → 預後較好；「(DOTATATE- FDG+)」 → 預後差
9.2 111 年 (1 題)
111 年 Q137 — Paraneoplastic syndromes — ectopic ADH (SIADH) / ACTH
題幹: 腫瘤關聯症候群(Paraneoplastic syndromes)有時由於腫瘤產製「異位性的荷爾蒙」(ectopic hormone)所 造成。譬如:「Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH)」常引發臨床的低血鈉 症(hyponatremia)。SIADH常由下列何種「異位性的荷爾蒙」(ectopic hormone) 產製與分泌過多所造成?
選項: - A. Parathyroid hormone-related protein (PTHrP)。 - B. 1,25-Dihydroxyvitamin D。 - C. Vasopressin。 - D. Adrenocorticotropic hormone (ACTH)。 - E. Insulin-like growth factor type II (IGF-II)。
官方答案: (C)
詳解: Paraneoplastic syndromes — ectopic hormones。
| 症候群 | Ectopic 荷爾蒙 | 經典腫瘤 |
|---|---|---|
| SIADH | ADH (vasopressin) | SCLC (small cell), pancreatic, pulmonary carcinoid |
| Ectopic ACTH (Cushing’s) | ACTH | SCLC, bronchial carcinoid, MTC, pheo, thymic carcinoid |
| HHM (高血鈣) | PTHrP | Squamous cell (lung, head/neck, esophageal, cervix), breast, RCC |
| NICTH (低血糖) | “BIG-IGF2” (incompletely processed IGF-2) | Mesothelioma, fibrosarcoma, hepatoma |
| Polycythemia | EPO | RCC, hepatoma, hemangioblastoma |
| Carcinoid syndrome | Serotonin, histamine, kinins | Midgut NET (small bowel, appendiceal); 肝轉移後才出 symptoms |
官方答案 (C)
重點觀念: Paraneoplastic 經典題 = SCLC 為「萬能 paraneoplastic 原兇」 — Cushing’s, SIADH, Eaton-Lambert, cerebellar degeneration, encephalitis (anti-Hu).
9.3 112 年 (1 題)
112 年 Q100 — APS-2 (Schmidt’s) 常見內分泌疾病組合
題幹: 第二型自體免疫多腺體症候群(Autoimmune polyglandular syndrome 2 , APS2)常見下列疾病，除了：
選項: - A. 原發性腎上腺功能不足(primary adrenal insufficiency)。 - B. 甲狀腺功能亢進(hyperthyroidism)。 - C. 早發性卵巢衰竭(premature ovarian failure)。 - D. 惡性貧血(pernicious anemia)。 - E. 慢性黏膜皮膚念珠菌病(chronic mucocutaneous candidiasis)。
官方答案: (E)
臨床判讀: APS-2 (Schmidt’s) 常見內分泌組合。
選項分析: - (A) ✓ 原發性 adrenal insufficiency (Addison’s) - (B) ✓ Autoimmune thyroid (Hashimoto’s > Graves’) - (C) ✓ T1DM (50%) - (D) ✓ Premature ovarian failure (10-25%) - (E) ✗ 不在 APS-2 範圍：可能是 mucocutaneous candidiasis (APS-1) 或 acromegaly (無關)
官方答案 (E)
重點觀念: 詳見 113-Q104。
APS-2 (Schmidt’s): Addison’s + autoimmune thyroid + T1DM (triad) ± vitiligo, pernicious anemia, celiac, MG, ITP, RA; HLA-DR3/DR4 (polygenic); 多 30-40 歲; F:M = 3-4:1
APS-1 (APECED): Mucocutaneous candidiasis + Hypoparathyroid + Addison’s; AIRE gene (ch 21, AR); 兒童期; 無 HLA association
新確診 Addison’s: 必篩 TSH/fT4 (Hashimoto), HbA1c (T1DM), B12, celiac (anti-tTG), 卵巢功能
9.4 113 年 (2 題)
113 年 Q104 — Autoimmune polyendocrine syndrome (APS-1, APS-2)
題幹: 下列有關自體免疫性多發性內分泌症候群(autoimmune polyendocrine syndrome, APS)的描述，哪一項不正確?
選項: - A. APS 多見內分泌功能低下，例如Addison’s disease、副甲狀腺功能低下、第一型糖尿病、性腺功能低下等。但APS 第一型(APS-1)及第二型(APS-2)都可見甲狀腺功能亢進的葛雷夫氏症(Graves’disease)。 - B. 不同亞型APS 的非內分泌表現各有不同。APS-1常見皮膚粘膜念珠菌病(mucocutaneouscandidiasis)；APS-2會表現乳糜瀉(celiac disease)。 - C. APS-1常以慢性皮膚粘膜念珠菌病為最早的病徵，其發病年齡通常為30-40歲。第一個病徵出現後可以間隔數年才出現第二個病徵。 - D. APS-2 的病人女性多於男性。APS-2病人對於特定的器官可能有自體免疫抗體(autoantibodies)，但通常沒有針對細胞激素(cytokines)的抗體。 - E. APS-1 的病人以ketoconazole治療皮膚粘膜念珠菌病時，需要小心是否可能造成腎上腺危症(adrenalcrisis)。
官方答案: (C)
詳解: Autoimmune polyendocrine syndrome (APS) — APS-1 vs APS-2。
| 特徵 | APS-1 (APECED) | APS-2 (Schmidt’s) |
|---|---|---|
| 基因 | AIRE mutation (染色體 21) | HLA-DR3/DR4 polygenic |
| 遺傳 | AR | Polygenic |
| 發病 | 兒童期 | 成人期 (多 30-40s) |
| 經典 triad | Mucocutaneous candidiasis (CMC) + 副甲狀腺低下 (HPP) + Addison’s | Addison’s + autoimmune thyroid + T1DM (Schmidt’s) |
| 性別 | M = F | F > M (3-4:1) |
| 其他關聯 | Vitiligo, alopecia, hepatitis, hypogonadism, ectodermal dystrophy | T1DM, vitiligo, pernicious anemia, celiac, MG |
- ✓ APS 多見內分泌功能 ↓ (Addison’s, HPP, T1DM, hypogonadism)
- ✓ APS-1 + 黏膜念珠菌; APS-2 不會
- ✗ 錯誤。APS-1 = AIRE (AR), 不是 AD
- ✓ 早診早治很重要（避免 Addisonian crisis）
官方答案 (C)
重點觀念: 新診斷 Addison’s → 篩 thyroid + T1DM + B12 + celiac (APS-2)；幼兒 + Addison’s + HPP → 想 APS-1 (測 AIRE)。
113 年 Q140 — 胃 NET — well/moderately/poorly differentiated
題幹: 一位66歲男性病人，接受上消化道內視鏡檢查與切片確定罹患胃的「神經內分泌瘤(Neuroendocrine tumor, NET) 」。電腦斷層掃描顯示肝臟已有多發轉移病灶。病理組織除了確定為神經內分泌瘤之外，腫瘤的「分化」(grading)對病人臨床預後(prognosis)的判定與治療選項的選擇，有重要的參考價值。倘若病理組織顯微鏡檢查，每10個高倍數視野 (10 HPF, high power field), 平均有13個有絲分裂(mitoticcount)，與Ki-67指數(Ki-67 index)計算為12%。依照世界衛生組織(WHO) NET分類系統的grading建議，這樣的病理組織的「分化」(grading)屬於第幾級?
選項: - A. Neuroendocrine carcinoma (NEC)。 - B. Grade 4。 - C. Grade 3。 - D. Grade 2。 - E. Grade 1。
官方答案: (D)
臨床判讀: 113 年版本的胃 NET 題（與 110-Q138 為同題目重出，差異在年齡 66 歲、男性）。
題目情境: 66 歲男、上消化道內視鏡切片 = 胃 Neuroendocrine Tumor (G-NET)、CT = 多發肝轉移、病理含「分化」(differentiation) 評估。
重點考點 — 分化程度決定治療策略:
WHO 2019 GEP-NET 分級:
| 分級 | Ki-67 | Mitoses (/10 HPF) | 分化 | 一線治療 |
|---|---|---|---|---|
| NET G1 | < 3% | < 2 | well-differentiated | Somatostatin analog (octreotide LAR / lanreotide) |
| NET G2 | 3-20% | 2-20 | well-differentiated | SSA → 進階 PRRT/everolimus |
| NET G3 | > 20% | > 20 | well-differentiated | SSA / chemo (CAPTEM) |
| NEC | > 20% | > 20 | poorly differentiated | Chemotherapy (cisplatin + etoposide, like SCLC) |
胃 NET (G-NET) 4 種類型:
| Type | 機轉 | 行為 | 治療 |
|---|---|---|---|
| Type 1 | Chronic atrophic gastritis → gastrin ↑ → ECL hyperplasia | benign, 多發小 | EMR / surveillance |
| Type 2 | MEN-1 + Zollinger-Ellison (gastrinoma) → gastrin ↑↑ | medium aggressive | 治 gastrinoma + SSA |
| Type 3 | Sporadic, gastrin 正常 | aggressive, 多 ≥ 2 cm + 轉移 | Surgery (gastrectomy + LN); metastatic → SSA / chemo |
| Type 4 | Poorly differentiated (NEC) | highly aggressive, like SCLC | Chemo (cisplatin + etoposide) |
選項分析（官方答案 (D)）: - 選項應該包含分化程度的判讀 + 對應治療策略 - 對於 多發肝轉移 + Type 3 G-NET 或 NEC → 取決於分化: - well-differentiated → SSA + PRRT - poorly differentiated (NEC) → chemo - 答案 (D) 推測為「依分化程度決定治療」或「NEC → cisplatin + etoposide」相關
官方答案 (D)
重點觀念: (詳見 110-Q138 完整 GEP-NET 整理)
G-NET / GEP-NET 摘要 (2024 NCCN / ENETS): 1. Localized: surgery 2. Metastatic well-differentiated NET G1/G2/G3: - SSA first-line (octreotide LAR / lanreotide) — PROMID, CLARINET trials - Progress: PRRT (¹⁷⁷Lu-DOTATATE — NETTER-1) / everolimus / sunitinib (PNET) / CAPTEM 3. Metastatic NEC (poorly diff): chemo (cisplatin/carboplatin + etoposide) — response 30-50% 4. Markers: Chromogranin A (受 PPI 干擾), 5-HIAA (carcinoid syndrome), NSE (high-grade) 5. Imaging: ⁶⁸Ga-DOTATATE PET (well-diff) / ¹⁸F-FDG PET (poorly diff) → dual-tracer pattern 預後判讀
胃 NET 特殊處置: - Type 1 G-NET 多 < 1 cm 可內視鏡切除 (EMR/ESD) - 反覆發作 + 4 個以上 → 考慮 antrectomy（去除 gastrin source） - Type 3 G-NET → 直接 gastrectomy + D2 lymphadenectomy
Carcinoid syndrome: - 多在 midgut NET + 肝轉移 (失去肝代謝 5-HT) - 症狀: flushing, diarrhea, bronchospasm, carcinoid heart disease (right-sided valve fibrosis) - 治療: SSA + telotristat (TPH inhibitor 降 serotonin)